Nommé à l‟Oscar et à plusieurs Golden Globes, John C. Reilly s‟est illustré aussi bien dans des comédies que dans des films dramatiques. Il a notamment reçu des nominations à l‟Oscar et au Golden Globe du meilleur acteur dans un second rôle pour sa prestation dans le rôle d‟Amos Hart dans la comédie musicale CHICAGO de Rob Marshall, récompensée par l‟Oscar du meilleur film en 2003. La même année, John C. Reilly était l‟interprète de deux autres longs métrages cités à l‟Oscar du meilleur film, GANGS OF NEW YORK de Martin Scorsese et THE HOURS de Stephen Daldry. John C. Reilly a également reçu deux nominations aux Golden Globes pour WALK HARD – THE DEWEY COX STORY de Jake Kasdan, dans la catégorie du meilleur acteur dans une comédie. Il a retrouvé Will Ferrell et le producteur Judd Apatow dans la comédie d‟Adam McKay FRANGINS MALGRÉ EUX.
John C. Reilly a fait ses débuts au cinéma en 1989 dans OUTRAGES de Brian De Palma avant de jouer de petits rôles dans un grand nombre de films parmi lesquels JOURS DE TONNERRE de Tony Scott, OMBRES ET BROUILLARD de Woody Allen, NOUS NE SOMMES PAS DES ANGES de Neil Jordan, GILBERT GRAPE de Lasse Hallström, HOFFA de Danny DeVito, GEORGIA d‟Ulu Grosbard, DOLORES CLAIBORNE de Taylor Hackford ou encore LA RIVIÈRE SAUVAGE de Curtis Hanson. Toutefois, c‟est sa collaboration répétée avec Paul Thomas Anderson, avec qui il tourne HARD EIGHT, BOOGIE NIGHTS et MAGNOLIA, qui lui permet réellement de se faire remarquer.
Mari de Jennifer Aniston dans THE GOOD GIRL de Miguel Arteta, il joue ensuite dans la comédie RICKY BOBBY – ROI DU CIRCUIT d‟Adam McKay, THE LAST SHOW de Robert Altman, DARK WATER de Walter Salles, AVIATOR de Martin Scorsese, CRIMINAL de Gregory Jacobs, EN PLEINE TEMPÊTE de Wolfgang Petersen, POUR L‟AMOUR DU JEU de Sam Raimi, COLLEGE ATTITUDE de Raja Gosnell, SELFCONTROL de Peter Segal, LES ANGES DE LA NUIT de Phil Joanou ou encore LA LIGNE ROUGE de Terrence Malick. En 2000, il est revenu au théâtre, à Broadway, dans la pièce « L‟Ouest, le vrai » mise en scène par Sam Shepard. Il y avait pour partenaire Philip Seymour Hoffman. La pièce a été nommée au Tony Award et la prestation de John C. Reilly lui a valu un Outer Critics Circle Award et une citation au Tony Award du meilleur comédien.
En avril 2005, il est remonté sur scène dans une production d‟« Un tramway nommé désir » de Tennessee Williams à Broadway. Il a joué dans les productions du Steppenwolf Theatre « Othello », « Un tramway nommé désir » et « Les Raisins de la colère », où il donnait la réplique à Gary Sinise. Il a par ailleurs produit la pièce de Ionesco « Le Roi se meurt » à l‟Actors Gang Theater de Los Angeles, dont il interprétait aussi le rôle-titre. Plus récemment, il a joué dans BIENVENUE À CEDAR RAPIDS de Miguel Arteta et dans CYRUS, de Jay et Mark Duplass. On le retrouve face à Jodie Foster, Kate Winslet et Christoph Waltz dans le film de Roman Polanski, CARNAGE, d‟après la pièce de Yasmina Reza.
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