David Mackenzie a fait son entrée dans le monde du long métrage (après avoir remporté de nombreux prix avec ses courts métrages) avec The Last Great Wilderness, une histoire loufoque de vengeance présentée au Festival international du film de Toronto (TIFF) en 2002. Il a ensuite réalisé une adaptation du roman existentialiste « Young Adam » d'Alexander Trocchi avec Ewan McGregor et Tilda Swinton présentée en 2003 au Festival de Cannes, au TIFF et au Festival du film de Telluride. Le film a remporté quatre BAFTA Écosse, un Prix du Cinéma Européen, plusieurs nominations aux British Independent Film Awards (BIFA) et un London Critics Circle Award. Il a par la suite réalisé Asylum avec Natasha Richardson et Ian McKellen, puis Hallam Foe avec Jamie Bell, unanimement salué par la critique et récompensé par l'Ours d'argent au Festival international du film de Berlin en 2007, le Gold Hugo à Chicago, le Cygne d'or au Festival de Copenhague, le Hitchcock d'or au Festival du film britannique de Dinard, un BAFTA Écosse (et quatre nominations) et huit nominations aux BIFA. Toy Boy, avec Ashton Kutcher et Anne Heche, a été présenté au Festival de Sundance en 2009.
En 2011, D. Mackenzie a donné un tour futuriste à son travail avec la fable Perfect Sense interprétée par Eva Green et Ewan McGregor, présentée au Festival de Sundance. Le film a remporté de nombreux prix dont celui du Meilleur film au Festival international du film d'Edimbourg et plusieurs nominations aux BAFTA Écosse. Sa comédie romantique Rock'N'Love (aka You Instead, présentée au Festival South By Southwest d'Austin) raconte l'histoire de deux stars de la pop, un homme et une femme, involontairement « réunis » lors d'un festival. Avec Les poings contre les murs, il fait son entrée dans le film de genre. Les poings contre les murs a été présenté au Festivals de Toronto, Telluride, Londres (Best Newcomer pour le scénariste Jonathan Asser) et au Festival du Film Européen des Arcs (prix du meilleur acteur à Jack O'Connell et prix de la critique). Il a également reçu 8 nominations aux British Independent Film Awards. Le rapport annuel du British Film Institute (2013) classe David Mackenzie parmi les cinq réalisateurs britanniques les plus prolifiques. Son travail ne cesse d'inspirer et de provoquer.
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