Vincenzo Natali est né à Detroit, dans le Michigan. C'est la vision de LA GUERRE DES ETOILES de George Lucas qui déclenche sa passion pour le cinéma. Avec un ami, André Bijelic, il tourne alors son premier film en Super 8, un space opera intitulé « Dark Force ». Quelques années plus tard, il travaille comme artiste storyboard au studio d'animation Nelvana, sur des dessins animés pour enfants comme « Beetlejuice » et « Eek the Cat », tout en réalisant et produisant ses propres courts métrages comme PLAYGROUND et MOUTH, présentés dans différents festivals.
Après leur diffusion sur CBC, Vincenzo Natali est accepté au sein du Director's Residency Programme du Canadian Film Centre de Toronto. Il y tourne un nouveau court métrage très remarqué, ELEVATED. En 1997, par le biais du Feature Film Project créé à l'initiative de cette même institution, il écrit, avec André Bijelic et Graeme Manson, et réalise son premier long métrage, CUBE.
CUBE connaît un succès international, recevant de nombreux prix comme le Corbeau d'argent du Festival international du Film Fantastique de Bruxelles, le CSC Award de la Canadian Society of Cinematographers, les Prix du meilleur film et du meilleur scénario au Festival international du Film de Catalogne de Sitges, celui du Festival de Fantasporto, le Grand Prix, le Prix de la critique et le Prix du Public du Festival du Film Fantastique de Gerardmer, le Prix du meilleur premier film canadien au Festival de Toronto. Le film obtiendra aussi le Saturn Award de l'Academy of Science Fiction, Fantasy and Horror Films et six citations aux Genie Awards, équivalents canadiens des Oscars.
En 2002, Vincenzo Natali confirme qu'il est bien un réalisateur de grand talent avec son second long métrage, CYPHER, thriller élégant dans lequel un homme banal se cherche dans un univers d'espionnage et de faux-semblants, au risque de se faire détruire. Il y dirige Jeremy Northam, Lucy Liu, Nigel Bennett et Timothy Webber. CYPHER a été couronné par le Corbeau d'or au Festival du Film fantastique de Bruxelles et par le Prix spécial du Jury du Festival de Fantasporto. En 2003, Vincenzo Natali remporte avec NOTHING le Prix du meilleur film au Festival de Fantasporto. En 2005, il a réalisé GETTING GILLIAM, un documentaire sur la réalisation de TIDELAND de Terry Gilliam, et en 2006, le segment de PARIS, JE T'AIME intitulé « Quartier de la Madeleine ».
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