Né en 1940 à Cambridge, Sam Waterston a obtenu une bourse d’études à Yale dont il est sorti diplômé en 1962. La même année, il fait ses débuts sur la scène new-yorkaise dans « Oh Dad, Poor Dad, Mama’s Hung You in the Closet and I’m Feelin’ So Sad ». Il enchaîne avec de nombreux longs métrages et séries, sans jamais oublier le théâtre.
Il a remporté des Emmy, Golden Globes, et Screen Actors Guild Awards et, côté théâtre, des Obie et Drama Desk Awards. Il a été cité à l’Oscar pour son interprétation du journaliste Sydney Schanberg dans La Déchirure, et six fois à l’Emmy pour Les Ailes du destin et New York District, New York, unité spéciale et New York, Police judiciaire.
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